19. yüzyıl ortalarından itibaren Mersin’e ilk olarak yerleşenler, adalar ve Kapadokya’dan gelen Rum Ortodokslar ile Suriye ve Lübnan’dan gelen Arap Ortodokslarıdır. Osmanlı idaresi 1840’lı yıllara kadar imparatorluk içindeki tüm Hıristiyan Ortodoksları “Rum” olarak adlandırmıştır. Bazı kaynaklarda belirtildiği üzere 1850'de kentte 5.250 Ortodoks Rum yaşamaktaydı. Amerikan İç Savaşı sırasında dünyadaki pamuk kıtlığını gidermek amacıyla Çukurova'da gelişen pamuk üretimi ve bölgenin 1866'da demiryolu ağına bağlanması ile kentin kaderi değişmiştir. Bu dönemde Mersin hızla, Çukurova'nın tarım ürünlerinin ihraç edildiği bir liman ve ticaret merkezi haline gelmiştir. Kiremithane Mahallesi civarında yaşayan Arap Ortodokslar bu dönemde pamuk ticareti ve diğer iş kollarında çalışmışlar, bir bölümü de deniz ticaretiyle uğraşmışlardır. Yüzyılın sonlarına doğru kentte 195 Arap Ortodoks aile belirlenebilmiştir.

Mersin Rum Ortodoks Kilisesi, 1849 yıllarında Dimitri ve Tannus Nadir tarafından bağışlanan arsa üzerine Osmanlı Devleti'nin verdiği izinle inşa edilmiş ve baş melekler Michael ve Gabriel’e ithaf edilmiştir. Mersin’de halen cemaati olan ve ibadete açık en eski kilise unvanını taşımaktadır. Ruhani açıdan Şam’da bulunan “Antakya Rum Ortodoks Patrikhanesi” ’ne bağlıdır. Yasal statüsü ise Tomris Nadir Mutri Kilisesi Vakfı adıyla Vakıflar Bölge Müdürlüğü’nün denetimine bağlıdır.